Exclusão do Xinafoato de Salmeterol aerossol bucal 50 mcg para tratamento da Asma e da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica / Exclusion of Salmeterol Xinafoate Oral Aerosol 50 mcg for the Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease

CONTEXTO: A asma é uma doença heterogênea caracterizada por inflamação crônica das vias aéreas, enquanto a DPOC possui caráter não totalmente reversível caracterizada pela limitação crônica ao fluxo aéreo frequentemente associada a uma resposta inflamatória crônica das vias aéreas e do tecido pulmonar. O tratamento da asma e do DPOC visa melhorar a qualidade de vida do paciente por meio do controle dos sintomas e melhora ou estabilização da função pulmonar, além da diminuição das exacerbações na DPOC. O xinafoato de salmeterol, ß2-agonista de longa duração (LABA), é um dos medicamentos utilizado no tratamento dessas enfermidades, todavia sua forma farmacêutica de aerossol bucal 50 mcg não possui registro válido na ANVISA. Existem ainda outros medicamentos da mesma classe LABA disponibilizados no âmbito do SUS, como formoterol e formoterol + budesonida (cápsula ou pó inalante). Sendo assim, a exclusão do salmeterol aerossol bucal 50 mcg não traria prejuízo à população devido à existência de alternativas terapêuticas para essas condições no SUS. TECNOLOGIA: Xinafoato de salmeterol aerossol bucal 50 mcg. JUSTIFICATIVA DA EXCLUSÃO: Ausência de registro válido do xinafoato de salmeterol 50 mcg aerossol bucal na ANVISA. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A matéria teve sua apreciação inicial na 94ª reunião ordinária da Conitec, no dia 03 de fevereiro de 2021. O Plenário deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à exclusão do salmeterol aerossol bucal para o tratamento da asma e do DPOC, considerando o cancelamento do registro em 2017. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 08 foi realizada entre os dias 18/02/2021 e 09/03/2021. Foram recebidas 26 contribuições, sendo seis pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 20 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Dentre as contribuições técnico-científicas, quatro (67%) foram a favor e duas (33%) discordaram da recomendação preliminar da Conitec; dentre as de experiência e opinião, seis (30%) concordaram, três (15%) não concordaram e nem discordaram e onze (55%) discordaram. Embora tenham sido apresentadas contribuições contra a exclusão do salmeterol aerossol, ressalta-se que ele não apresenta registro junto à Anvisa. O SUS disponibiliza outros tratamentos para o controle das condições clínicas, de modo que os pacientes não ficariam desassistidos. Nenhuma das contribuições apresentou novos estudos ou documentos que pudessem agregar novas evidências a esse relatório. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Plenário da Conitec presentes na 96ª Reunião Ordinária, recomendaram, por unanimidade, a exclusão do salmeterol na apresentação de aerossol bucal (50mcg). Embora tenham sido apresentados relatos positivos acerca deste medicamento, seu registro foi cancelado e deferido pela Anvisa em 2017. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 601/2021. DECISÃO: excluir o xinafoato de salmeterol aerossol bucal 50 mcg para tratamento da Asma e da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), conforme Portaria nº 16, publicada no Diário Oficial da União nº 79, seção 1, página 328/329, em 29 de abril de 2021.

Broncodilatadores Antagonistas Muscarínicos de Longa Ação (LAMA) + Agonistas Beta2-Adrenérgicos de Longa Ação (LABA) para o tratamento de pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica / Muscarinic Antagonist Bronchodilators Long Acting (LAMA) + Long Acting Beta2-Adrenergic Agonists (LABA) for the treatment of patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease

INTRODUÇÃO: O diagnóstico de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é feito com base em sinais e sintomas respiratórios crônicos. A prevalência da doença apresenta variação considerável, situando-se entre 4% e 10% em países europeus e norte-americanos, enquanto, no Brasil, a prevalência total de distúrbio ventilatório obstrutivo é de 15,8% na região metropolitana de São Paulo, entre indivíduos com mais de 40 anos, sendo 18% entre os homens e 14% entre as mulheres. A DPOC é considerada a quarta principal causa de morte no mundo, prevendo-se que seja a terceira em 2020, devido à continuidade da exposição aos fatores de risco e ao envelhecimento da população. Em relação à gravidade da obstrução, a DPOC é classificada em leve a muito grave, considerando o nível de redução no volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) em relação ao previsto. O objetivo da terapia da DPOC é melhorar os sintomas, diminuir as exacerbações, melhorar a função pulmonar e a qualidade de vida do paciente. PERGUNTA: Os broncodilatadores LAMA + LABA são eficazes, seguros e custo-efetivos para o tratamento de pacientes com DPOC2? TECNOLOGIA: Combinação de um ß2-agonista de longa duração (LABA) e um anticolinérgico de longa duração (LAMA). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram recuperadas 4.946 re

Eficacia y seguridad del uso de bromuro de tiotropio como monoterapia en el tratamiento de pacientes con epoc de los grupos C y D / Efficacy and safety of the use of tiotropium bromide as monotherapy in the treatment of patients with C and D epoc groups

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen presenta la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de bromuro de tiotropio en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica de los grupos C y D. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una obstrucción de las vías aéreas con síntomas respiratorios persistentes que puede llevar a discapacidad y a una disminución de la calidad de vida. Los síntomas más comunes incluyen disnea, tos y/o producción de esputo. En la actualidad, el EPOC es una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo, siendo la cuarta causa de muerte más frecuente, y por lo tanto un problema de salud pública de alta relevancia. Actualmente, EsSalud cuenta con corticosteroides inhalados (ICS), broncodilatadores agonistas de receptores ß de acción corta (SABA) y de acción larga (LABA), y con agentes antagonistas de receptores muscarínicos de acción corta (SAMA). Sin embargo, existe una fracción de pacientes en quienes las exacerbaciones y síntomas persisten a pesar del tratamiento con dichos agentes, y en quienes se requiere la evaluación de otros esquemas terapéuticos. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Los aspectos generales del bromuro de tiotropio se encuentran descritas al detalle en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N. ° 033-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2017. Brevemente, la acción del bromuro de tiotropio también llamado únicamente tiotropio, se da a nivel de vías áreas, donde inhibe los receptores muscarínicos de músculo liso (M 1 a M 5 ), lo cual tiene como resultado la broncodilatación. A los medicamentos de su clase se les conoce como antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA, por sus siglas en inglés). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de bromuro de tiotropio en el tratamiento de EPOC en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE, The Cochrane Library y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como Organización mundial de la Salud (OMS), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Scottish Medicines Consortium (SMC), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Instituto de efectividad clínica y sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en neumología como American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS), Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT), National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), British Thoracic Society (BTS). RESULTADOS: Las GPC emiten recomendaciones en relación al uso de LAMA en general, solo una menciona tiotropio en específico. Así, ambas recomiendan el uso de LAMA en el manejo de EPOC estable, pero dentro de un esquema con LABA/ICS o LABA, mas no contempla la alternativa de su uso como monoterapia en la población de interés (i.e. grupos C y D). Adicionalmente, las recomendaciones en ambos casos se basan en evidencia indirecta y opinión de expertos, es decir, evidencia de bajo nivel. CONCLUSIONES: Las GPC emiten recomendaciones en relación al uso de LAMA en general, solo una menciona tiotropio en específico. Así, ambas recomiendan el uso de LAMA en el manejo de EPOC estable, pero dentro de un esquema con LABA/ICS o LABA, mas no como monoterapia en la población de interés (i.e. grupos C y D). Adicionalmente, las recomendaciones en ambos casos se basan en evidencia indirecta y opinión de expertos, es decir, evidencia de bajo nivel. En cuanto a la RS con MA, ésta muestra resultados inconsistentes entre las herramientas que evaluaron calidad de vida (i.e. SGRQ, EQ-5D y CRQ), donde para SGRQ el beneficio es estadísticamente significativo, aunque modesto, mientras que para EQ-5D y CRQ las diferencias no son estadísticamente significativas. Por otra parte, muestra que el uso de tiotropio disminuye el riesgo de exacerbaciones en solo 22 % y que existe heterogeneidad moderada entre los estudios (>50 %); y no se observaron diferencias en las hospitalizaciones ni en la mortalidad entre tiotropio y placebo. Si bien los resultados mencionados muestran cierto beneficio modesto del uso de tiotropio, estos dan cuenta de los efectos sobre la población general con EPOC, es decir, que incluye todos los grados de severidad, es posible que para los casos más graves como son los incluidos en la pregunta PICO (grupos C y D), estos resultados sobreestimen el ya modesto e inconsistente efecto de tiotropio en comparación con placebo en dichos grupos específicos. Esto está en línea con las recomendaciones de las GPC, las cuales no contemplan el uso de tiotropio como monoterapia para dichos grupos. En relación a los eventos adversos, no se observaron diferencias frente a placebo. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de bromuro de tiotropio como monoterapia en pacientes con EPOC de los grupos C y D.

Eficacia y seguridad del uso de indacaterol en combinación con glicopirronio en el tratamiento de pacientes adultos con epoc de los grupos B, C Y D, Y falla a tratamiento con laba o lam / Efficacy and safety of the use of indacaterol in combination with glycopyrronium in the treatment of adult patients with group B, C and D epochs, and fails treatment with laba or lama

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen presenta la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad indacaterol en combinación con glicopirronio en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica de los grupos B, C y D, y falla a tratamiento con LABA o LAMA. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por la obstrucción de las vías aéreas con síntomas respiratorios persistentes que puede llevar a discapacidad, por lo que tiene como consecuencia una disminución en la calidad de vida de los que la padecen. Disnea, tos y/o producción de esputo son los síntomas más frecuentes en pacientes con EPOC. En la actualidad, la EPOC es una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo, siento la cuarta causa más común de muerte, y por lo tanto un problema de salud pública de gran relevancia. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Indacaterol es un agonista de los receptores ß de acción prolongada (LABA) de tercera generación, y el primero en ser aprobado para el tratamiento de EPOC que permite una dosis diaria. Glicopirronio es un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA). Ambos fármacos actúan sobre diferentes receptores en el musculo liso de los bronquios, relajándolos y generando broncodilatación. La combinación de ambos mecanismos de broncodilatación y su actividad sinérgica son la base de la plausibilidad biológica del uso de la combinación de indacaterol y glicopirronio. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de indacaterol en combinación con glicopirronio en el tratamiento de EPOC en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE, The Cochrane Library y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como Organización mundial de la Salud (OMS), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Scottish Medicines Consortium (SMC), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Instituto de efectividad clínica y sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en neumología como American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS), Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT), National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), British Thoracic Society (BTS). RESULTADOS: Las GPC muestran resultados consistentes en cuanto a la recomendación de la combinación LAMA+LABA o LAMA+LABA+ICS (en general, sin especificar el fármaco) en el tratamiento de pacientes con EPOC estable moderada a severa a pesar de encontrarse recibiendo tratamiento estándar (i.e. monoterapia con LABA o LAMA o terapia combinada LABA+ICS). El ECA identificado responde directamente a la pregunta PICO y muestra una diferencia estadísticamente significativa en la proporción de pacientes que logra una mejoría clínicamente relevante en la calidad de vida, en comparación con placebo; así como una reducción en la ocurrencia de exacerbaciones, lo cual es consistente con un análisis posterior de una revisión sistemática (RS), donde esta reducción se observa también en la tasa anualizada de exacerbaciones. A ello se suman los resultados consistentes del ECA que compara la combinación de interés con diferentes controles activos que incluye monoterapias con LAMA o LABA. En todos los casos mostrando un buen perfil de seguridad de la combinación indacaterol más glicopirronio. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar expone un análisis de la evidencia encontrada a la fecha (junio 2018) en relación al uso de indacaterol en combinación con glicopirronio en la población de pacientes con EPOC de los grupos B, C y D. Así, se han incluido como parte de los resultados dos GPC (GOLD 2018 y NICE 2010), una ETS (CADTH 2014), y un ECA del 2013. Las GPC muestran resultados consistentes en cuanto a la recomendación de la combinación LABA+LAMA o LAMA+LABA+ICS (en general, sin especificar los fármacos) en el tratamiento de pacientes con EPOC estable moderada a severa a pesar de encontrarse recibiendo tratamiento estándar (i.e. LABA o LAMA, con o sin ICS). El ECA identificado responde directamente a la pregunta PICO y muestra una diferencia estadísticamente significativa en la proporción de pacientes que logra una mejoría clínicamente relevante en la calidad de vida, en comparación con placebo; así como una reducción en la ocurrencia de exacerbaciones, lo cual es consistente con un análisis posterior de una RS, donde esta reducción se observa también en la tasa anualizada de exacerbaciones. A ello se suman los resultados consistentes de ECA que comparan la combinación de interés con diferentes controles activos que incluyen monoterapias con LAMA o LABA. En todos los casos mostrando un buen perfil de seguridad de la combinación indacaterol más glicopirronio. Existe evidencia disponible a la fecha que responde directamente a la pregunta PICO de interés del dictamen y que muestra un beneficio del uso de la combinación indacaterol más glicopirronio sobre desenlaces de relevancia clínica, mientras que muestra un buen perfil de seguridad, en comparación con placebo en la población de pacientes con EPOC moderada a severa. En línea con esto, las GPC recomiendan dicha combinación para la población de interés. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) aprueba el uso de indacaterol en combinación con glicopirronio en el tratamiento de pacientes con EPOC de los grupos B, C y D, con falla a tratamiento con LABA o LAMA, según lo establecido en el Anexo N.° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de 2 años.

Apreciación crítica del estudio de efectividad y seguridad de glicopirronio (Seebri®) para el tratamiento de EPOC moderado a muy severo / Critical appraisal of the effectiveness and safety study of glycopyrronium (Seebri®) for the treatment of moderate to very severe COPD

INTRODUCCIÓN: La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) es una enfermedad inflamatoria evitable y tratable, se ocasiona como respuesta a exposición de partículas y gases nocivos principalmente el humo de tabaco y leña, se caracteriza por la limitación progresiva de flujo aéreo. En la EPOC se presenta inflamación, fibrosis y exudado intraluminal en las vías aéreas pequeñas, lo cual se traduce en un defecto obstructivo, esta obstrucción progresivamente lleva a que se atrape aire durante la espiración resultando en hiperinflación pulmonar, existe destrucción del parénquima y de las fibras que fijan la vía aérea pequeña y la mantienen abierta, causando mayor obstrucción. La EPOC se caracteriza con frecuencia por un período asintomático por lo que pueden pasar varios años entre la aparición de la limitación al flujo aéreo y el desarrollo de las manifestaciones clínicas. La disnea, la tos y la expectoración son los síntomas cardinales de la EPOC. Cuando la enfermedad progresa, aumenta la intensidad de la disnea, la tos, la expectoración y se hace más frecuente la presencia de sibilancias. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), cada año la EPOC provoca la muerte de al menos 2,9 millones de personas. Las estimaciones globales de mortalidad realizadas en 1990 se han actualizado recientemente, y reiteran que la EPOC, que era la quinta causa de muerte en 1990, ya es la cuarta desde el 2000 y pasará a ser la tercera en 2020. En Colombia, en el 2007, el estudio PREPOCOL, efectuado en cinco ciudades del país (Barranquilla, Bogotá, Bucaramanga, Cali y Medellín), estableció que la prevalencia nacional de la EPOC era de 8,9% en mayores de 40 años. OBJETIVO: Realizar el análisis crítico del informe de "eficacia y seguridad de bromuro de glicopirronio 50 mcg al día en la terapia de mantenimiento para el EPOC de moderado a muy severo" mediante una exhaustiva revisión de la literatura científica y retroalimentación con expertos en el tema. METODOLOGÍA: Siguiendo la metodología propuesta por el IETS inicialmente se realizó una reunión con expertos del tema, donde se discutieron los criterios de inclusión y exclusión, los desenlaces de interés, estadio de la enfermedad, dosis de las tecnologías y comparadores, posteriormente se expusieron los resultados presentados en el informe de evaluación, además, de generar una discusión acerca de la eficacia y la seguridad de la tecnología de interés y sobre la importancia o no de la inclusión de esta tecnología en el Plan Obligatorio de Salud; finalizada la socialización se realizó una búsqueda en diferentes bases de datos con el objetivo de identificar nuevos estudios de eficacia y seguridad del glicopirronio 50 mcg /día comparado con la terapia estándar de la EPOC moderada a muy severa, luego de ser identificados los artículos se eliminaron duplicados y se prosiguió a la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión de los artículos restantes, obteniendo como resultado de la búsqueda la misma evidencia reportada en el informe de evaluación hasta el momento de la replicación. RESULTADOS: En los estudios analizados no se evidencian diferencias estadísticamente significativas en cuanto a los desenlaces "VEF1 valle", disnea, calidad de vida, y exacerbaciones, sin embargo, en los presentes estudios se reportan diferencias significativas en el VEF1 post dosis en todos los seguimientos. En cuanto a la seguridad de la tecnología no se presentan diferencias significativas en los dos grupos. En la consulta con expertos (Neumólogos) ellos expresan que tanto la terapia convencional (tiotropio) como la tecnología de interés son efectivas y eficaces en el tratamiento de la EPOC. Se consideró una exhaustiva búsqueda en las diferentes bases de datos con criterios claramente definidos, como resultado de la réplica actualizada del protocolo no se identificó nueva literatura con resultados contrarios a los presentados en el informe de evaluación original. CONCLUSIONES: En la evaluación de la eficacia se presentan diferencias estadísticamente significativas solo en el desenlace VEF1 post dosis en todos los periodos de seguimiento con el glicorirronio 50mcg/dia, vs Tiotropio; en cuanto a la evaluación de la seguridad no se evidencian diferencias significativas entre los dos medicamentos. En general, las terapias son comparables en los demás desenlaces, por ende los dos tratamientos serian útiles en el tratamiento de la EPOC moderada a muy severa. En conclusión, luego de llevar a cabo un proceso de apreciación crítica, rigurosa y participativa se evidencia que los resultados producto de la búsqueda son confiables para la toma de decisiones en el manejo de la EPOC moderada a muy severa, además, se concluyó que es recomendable realizar estudios de costo efectividad de estas dos terapias, debido a que ninguna está incluida en el POS.(AU)

Apreciación crítica del estudio "Cost-effectiveness analysis of glycopyrronium versus tiotropium and fixed-dose combinations (formoterol/budesonide and salmeterol/fluticasone) for copd in the colombian health care system" / Critical appraisal of the study "Cost-effectiveness analysis of glycopyrronium versus tiotropium and fixed-dose combinations (formoterol/budesonide and salmeterol/fluticasone) for COPD in the Colombian health care system"

INTRODUCCIÓN: El Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud ­ IETS mediante el contrato interadministrativo No. 243 de 2016 suscrito con el Ministerio de Salud y Protección Social (MinSalud) acordó realizar una apreciación crítica de las evaluaciones de tecnologías enviadas por terceros y que fueran priorizadas por dicho Ministerio. Entre las tecnologías priorizadas se encuentra el glicopirronio (Seebri®) para pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), medicamento nominado por Novartis de Colombia S.A. En este documento se presenta los resultados de la apreciación crítica de la evaluación económica "Cost-effectiveness analysis of glycopyrronium versus tiotropium and fixed-dose combinations (formoterol/budesonide and salmeterol/fluticasone) for COPD in the Colombian health care system" y los resultados de los nuevos análisis realizados por el IETS. Para adelantar esta apreciación crítica, se contrastó la metodología propuesta en el estudio nominado por la industria con las recomendaciones del manual metodológico para la elaboración de evaluaciones económicas del IETS. En los casos en los cuales se identificaran diferencias, el IETS realizó el respectivo ajuste y calculó nuevamente la efectividad y costos de las tecnologías incluidas en la evaluación, empleando la plantilla de Excel con el modelo remitido por Novartis de Colombia S.A. como base para realizar los cálculos. HORIZONTE TEMPORAL: Aunque el horizonte temporal de 5 años con ciclos trimestrales parece adecuado, se deben mencionar algunos detalles. En primer lugar, en varios apartes de los informes se menciona que la medición de las exacerbaciones del EPOC se debe realizar a las 52 semanas de iniciado el tratamiento según expertos clínicos y la práctica clínica del American Thoracic Society. Esto genera un conflicto con los ciclos de 3 meses, ya que parecerían muy cortos para tener en cuenta la temporalidad de este desenlace. Adicionalmente, en el modelo de Excel se puede apreciar que los resultados presentados en el informe, corresponden a un horizonte temporal de 10 años y no de 5, lo que genera una incongruencia entre lo mencionado en el informe y lo plasmado en el modelo. PERSPECTIVA: A pesar de que en el informe se menciona la perspectiva del sistema de salud colombiano, en el archivo de Excel se indica una perspectiva social de Suecia. Aunque es posible que esto no afecte los resultados y que sea una cuestión de etiquetas del archivo de Excel, es recomendable modificarlo para tener mayor consistencia entre los documentos enviados. CÁLCULO E INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS: Respecto a los resultados el informe indica que para la comparación entre glicopirronio y salmeterol/fluticasona no se puede extraer una conclusión sobre su costo-efectividad debido a que tienen una efectividad y costos muy similares, sin adicionar ninguna explicación adicional. Aunque no poder concluir sobre la costo-efectividad de una alternativa puede ser factible metodológicamente, es necesario realizar una justificación exhaustiva al respecto, especialmente sobre las limitaciones de información. Por otro lado, en la situación presentada, también puede ser factible calcular la RICE, a pesar de que las alternativas tengan similares costos y AVAC. Esto puede justificarse con el argumento de que se debe verificar si ese pequeño aumento en los costos justifica el pequeño aumento en la efectividad. Si se decantara por esta opción, se deberían ordenar las alternativas no dominadas (en este caso glicopirronio y salmeterol/fluticasona) de menor a mayor costo y calcular la RICE para la alternativa más costosa. En la tabla 6 se presentan estos cálculos, en donde se puede observar una RICE de $9.157.617 a favor de salmeterol/fluticasona. Asumiendo un umbral entre 1 y 3 veces el PIB per cápita del país, esto implicaría que la tecnología costo-efectiva sería salmeterol/fluticasona. CONCLUSIONES: Los resultados de esta apreciación crítica permiten concluir que existen limitaciones importantes en el desarrollo metodológico de esta evaluación económica y la confianza en sus conclusiones. Se resalta la falta de inclusión de alternativas potencialmente relevantes (sin justificar su exclusión), la falta de claridad sobre las fuentes y método de cálculo de las ponderaciones de utilidad, probabilidades de transición y costos, la falta de congruencia de la evaluación económica con los resultados del reporte de efectividad y seguridad y la decisión de no concluir sobre la comparación entre glicopirronio y salmeterol/fluticasona. En varios de los análisis realizados en esta apreciación crítica y en la actualización de precios de las alternativas se encuentra que glicopirronio no es una alternativa costoefectiva comparada con salmeterol/fluticasona y formoterol/budesonida. Por esto, no se recomienda que las conclusiones de este estudio sean utilizadas para la toma de decisiones de MinSalud. En su lugar, se recomienda realizar una evaluación económica de novo en donde se incluyan todos los comparadores relevantes y se superen las limitaciones encontradas en este reporte, para poder determinar si glicopirronio es una alternativa costo-efectiva para el país.

Roflumilaste para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) grave associada à bronquite crônica / Roflumilast for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) associated with chronic bronchitis

A DOENÇA: Definição: Segundo a "Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease" (GOLD), a Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é uma patologia comum, prevenível e tratável, que se caracteriza por limitação persistente no fluxo de ar pulmonar, com caráter usualmente progressivo e associado com aumento da resposta inflamatória das vias aéreas e dos pulmões a gases e partículas nocivas. As exacerbações e comorbidades contribuem para a severidade geral da doença. Fisiopatologia: A limitação crônica do fluxo aéreo característica da DPOC é causada por uma mistura entre doença das pequenas vias aéreas (bronquiolite obstrutiva) e destruição do parênquima (enfisema), sendo que a contribuição de cada um destes processos varia de indivíduo para indivíduo. A inflamação crônica causa alterações estruturais e estreitamento das pequenas vias aéreas. A destruição do parênquima pulmonar, também por processos inflamatórios, leva a uma perda da adesão dos alvéolos às pequenas vias aéreas e decréscimo da elasticidade destas vias, que, por conseguinte leva a uma diminuição da capacidade destas permanecerem abertas durante a expiração. A limitação do fluxo aéreo é melhor medida pela espirometria, e este é o teste mais disponível e reprodutível para avaliar a função pulmonar. Classificação de Risco: Atualmente a DPOC é classificada em 4 estágios de severidade na dependência do grau de obstrução das vias aéreas medido pelo Volume Expiratório Forçado no 1º segundo (VEF1) e na relação entre o VEF1 e a Capacidade Vital Forçada (CVF) - VEF1/CVF. Estes estágios são: I - leve VEF1/CVF < 0,70; VEF1 >= 80% do previsto; II - moderada VEF1/CVF < 0,70; 50% <= VEF1 < 80% do previsto; III - grave VEF1/CVF < 0,70; 30% <= VEF1 < 50% do previsto; IV - muito grave VEF1/CVF < 0,70; VEF1< 30% do previsto ou VEF1 < 50% do previsto mais insuficiência respiratória crônica. Epidemiologia: A DPOC é uma das principais causas de mortalidade e morbidade no mundo e, desta forma, um importante problema de saúde pública mundial. Em 2000, segundo a Organização Mundial de Saúde - OMS(4), a DPOC era a 5ª principal causa de mortalidade no mundo, com 4,5% das mortes, atrás apenas das doenças vasculares cerebrais e cardíacas, da HIV/AIDS e das infecções das vias aéreas inferiores. Em 2004, também segundo a OMS(5), a DPOC passou a ser 4ª principal causa de morte no mundo, com 5,1% das mortes, superando a HIV/AIDS. Além disso, quando consideramos a "carga de doença" (Burden of Disease) medida em QALY (Quality Adjusted Life Years ­ métrica que envolve a quantidade e a qualidade dos anos vividos), estima-se que a DPOC passará da 13ª patologia no ranking mundial em 2004 para a 5ª em 2030, possivelmente decorrente do envelhecimento populacional e da industrialização dos países de baixa renda. No Brasil, estima-se que entre 3 e 7 milhões de brasileiros tenham DPOC. Segundo dados do DATASUS, a DPOC gerou no ano de 2010, no Sistema Nacional de Saúde Pública, 141.994 hospitalizações que levaram a 778.428 dias de internação. O custo total dessas internações foi de R $ 92.434.415,51 e 7.937 mortes diretamente relacionadas com a DPOC. Segundo a Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT), a prevalência de DPOC no Brasil é de 15,8% em adultos acima de 40 anos. TRATAMENTO: Segundo o GOLD 2011(1) os principais aspectos da terapêutica do paciente com DPOC são: -O abandono do hábito de fumar nos pacientes fumantes, o que pode ser obtido tanto pelo aconselhamento frequente dos pacientes, quanto por medidas terapêuticas (brupopiona, nortriptilina e Vareniclina). A cessação do tabagismo é a medida com maior potencial para evitar a evolução da doença; -A vacinação contra Influenza e pneumococos que diminuem os quadros infecciosos responsáveis por períodos de exacerbação; -Medidas de reabilitação e condicionamento físico que melhoram a qualidade de vida do paciente e sua capacidade para realização de atividades físicas; -Utilização de fármacos tanto na fase estável da doença, a fim de diminuir a intensidade e a frequência das crises, quanto nas crises, visando a retirada do paciente desta fase de exacerbação aguda da doença. A farmacoterapia utilizada no tratamento da DPOC, e que é o cerne deste parecer, é composta por diversas classes de medicações como: os Beta2 agonistas de curta e longa ação (LABA), os anticolinérgicos de curta e longa ação (LAMA), os corticoides sistêmicos e inalatórios (ICS), os inibidores inespecíficos da fosfodiesterase (metilxantinas), os inibidores específicos da fosfodiesterase 4 (roflumilaste), assim como diversas combinações destas medicações. A escolha do medicamento ou combinação de medicações a ser utilizada depende da disponibilidade, do custo, do grau da doença (baseado nos riscos e sintomas clínicos, segundo o GOLD 2011) e da resposta do paciente a estas medicações. A TECNOLOGIA: Roflumilaste - Indicação aprovada na Anvisa: tratamento de manutenção de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) grave associada com bronquite crônica (tosse e expectoração crônicas) que apresentam histórico de exacerbações (crises) frequentes, em complementação ao tratamento com broncodilatadores. Indicação proposta para incorporação: tratamento de manutenção de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) grave associada com bronquite crônica (tosse e expectoração crônicas) que apresentam histórico de exacerbações (crises) frequentes, em complementação ao tratamento com broncodilatadores. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Além da análise dos estudos apresentados pelo demandante, a Secretaria-Executiva da CONITEC realizou busca na literatura por artigos científicos, com o objetivo de encontrar Revisões Sistemáticas e Ensaios Clínicos Randomizados (ECR), considerados a melhor evidência para avaliar a eficácia de uma tecnologia usada para tratamento. As bases pesquisadas foram Medline® (via PubMed), The Cochrane Library (via Bireme) e CRD (Centre for Reviews and Dissemination). Os termos utilizados na busca foram "roflumilast AND COPD". Foram considerados os estudos publicados até o dia 01/05/2012, nos idiomas inglês, português ou espanhol. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O esquema terapêutico da DPOC estável tem sido motivo de muito debate nos últimos anos e observa-se uma grande complexidade nos algoritmos atualmente propostos em decorrência dos diferentes graus de gravidade da doença, bem como da quantidade de terapias disponíveis. Recentemente, esta complexidade aumentou ainda mais com a chegada de uma nova classe de medicações, os inibidores da fosfodiesterase 4, que parece muito promissora para o tratamento de grupos específicos de pacientes com DPOC, notadamente aqueles com quadros mais severos e exacerbações frequentes. O roflumilaste, agente da classe dos inibidores da fosfodiesterase 4, que foi aprovado por agências de regulação nacionais como FDA (Estados Unidos da América), EMA (Europa) e ANVISA (Brasil) para ser utilizado no tratamento do DPOC estável, tem sido motivo de especial atenção em decorrência de trabalhos científicos que mostram sua utilidade clínica e segurança: M2-107(19); M2-112(22); M2-124 e M2-125(12); M2-127 e M2-128(8). Em 2011, o GOLD(1) incluiu o roflumilaste no algoritmo terapêutico da DPOC, em conjunto com outras classes de medicamento como o LAMA, LABA e ICS, como esquemas possíveis de serem utilizados como 2ª opção de terapia em pacientes não respondedores às terapias de 1ª escolha. No que tange aos aspectos de custo-efetividade, as análises são ainda mais restritas, limitadas a três no levantamento da literatura realizado neste parecer. Como limitações ao estudo, os autores colocam a falta de dados disponíveis comparando as opções terapêuticas umas contra as outras e ressaltam a necessidade de trabalhos futuros a fim de melhorar a precisão das análises realizadas. Desta forma, podemos observar que os trabalhos realizados até o momento tanto sob o aspecto clínico quanto sob o aspecto econômico da utilização do roflumilaste na terapia do DPOC ainda são limitados. Estas limitações têm levado a uma restrição à incorporação do roflumilaste no sistema público de saúde em países como Inglaterra, Canadá e Irlanda. DELIBERAÇÃO FINAL: Na reunião da CONITEC aos dois dias do mês de agosto de 2012, após discussão e não tendo sido apresentadas mais informações sobre o uso do medicamento, os membros da CONITEC presentes, deliberaram, por unanimidade, não recomendar a incorporação do medicamento Roflumilaste para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) grave associada à Bronquite Crônica. DECISÃO: PORTARIA Nº 39, de 27 de setembro de 2012 - Torna pública a decisão de não incorporar o medicamento roflumilaste para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) grave associada com Bronquite Crônica no Sistema Único de Saúde (SUS).